4SC AG: 4SC & NKI kooperieren bei der klinischen Evaluierung von Domatinostat im neoadjuvanten Setting beim Urothelkarzinom

Phase-Ib-Studie mit 40 Patienten startet in Q3, 2021

Planegg-Martinsried (pta008/17.06.2021/07:30 UTC+2)

Die 4SC AG hat heute den Beginn einer zweiten klinischen Zusammenarbeit mit dem Netherlands Cancer Institute (NKI) im Rahmen einer Phase-Ib-Studie bei resezierbarem Urothelkarzinom im Stadium II-III bekannt gegeben. Hierin wird die „Biomarker-gesteuerte" präoperative Behandlung mit Domatinostat, Nivolumab und Ipilimumab erforscht - TURANDOT-Studie.

Die neoadjuvante Immuntherapie ist derzeit einer der vielversprechendsten Bereiche der klinischen Entwicklung in der soliden Tumoronkologie mit dem Potenzial, die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten zu verbessern. Das übergeordnete Ziel der neoadjuvanten Therapie ist die Verhinderung von Rückfällen nach vollständiger Resektion und - je nach Indikation - nachfolgender adjuvanter Therapie, um ein dauerhaftes krankheitsfreies Überleben zu ermöglichen. 

Die immunmodulierenden Eigenschaften von Domatinostat konnten sowohl präklinisch als auch klinisch gezeigt werden und weckten das Interesse des Hauptprüfarztes, Dr. Michiel van der Heijden (NKI), der zu den Pionieren der neoadjuvanten Behandlungsansätze beim Urothelkarzinom gehört, die neoadjuvante TURANDOT-Studie vorzuschlagen und mit der Unterstützung von 4SC durchzuführen.

In der Prüfarzt-gesponserten TURANDOT-Studie wird die neoadjuvante Kombination von Domatinostat, Ipilimumab und Nivolumab bei Patienten mit resezierbarem Urothelkarzinom im Stadium II-III untersucht. Das primäre Ziel der Phase Ib ist der Nachweis der Machbarkeit und Sicherheit der jeweiligen Kombination(en) bei bis zu 40 Patienten. Sekundär sollen im Hinblick auf die klinische Aktivität das pathologische Ansprechen und das rezidivfreie Überleben untersucht werden, und beides wird über die weitere klinische Entwicklung in dieser Indikation und diesem Setting Aufschluss geben. Es ist hervorzuheben, dass beim Urothelkarzinom der prädiktive Wert der Analyse von nicht-vitalen Tumorzellen zum Zeitpunkt der Operation belegt ist, und dass das vollständige pathologische Ansprechen als Surrogat-Endpunkt allgemein akzeptiert ist.

Dr. Michiel S. van der Heijden ("Principal Investigator") erklärte: 

"Domatinostat und seine immunmodulatorischen Eigenschaften bei Krebs, die präklinisch gezeigt wurden, haben großes Interesse bei mir geweckt, die TURANDOT-Studie als Sponsor und Studienleiter vorzuschlagen und nun durchzuführen. Die Immuntherapie hat bereits eine vielversprechende Wirkung im Rahmen von Studien als neoadjuvante Behandlung beim Urothelkarzinom gezeigt, um komplette pathologische Tumorremissionen zu erreichen. Dennoch liegt noch ein weiter Weg vor uns bis zur klinischen Implementierung. Daher haben wir Kombinationsansätze von Domatinostat mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren vorgeschlagen, um die Rate der Patienten zu erhöhen, die bei der Operation ein vollständiges pathologisches Ansprechen erreichen, um schließlich das rezidivfreie Überleben zu verbessern. Die TURANDOT-Studie wird zunächst die Machbarkeit und Sicherheit von präoperativem Domatinostat in Kombination mit Nivolumab und Ipilimumab beim Urothelkarzinom testen."       

Dr. Jason Loveridge, Vorstand der 4SC kommentiert: "Mit TURANDOT erweitern wir unsere laufende Zusammenarbeit mit dem NKI und unsere Aktivitäten auf dem Gebiet der neoadjuvanten Behandlung als ein Setting, in dem Domatinostat in Kombination mit Checkpoint-Inhibition potenziell einen signifikanten klinischen Nutzen bieten kann.  Das Urothelkarzinom ist eine neue Indikation für Domatinostat und eine, bei der es ein erhebliches Verbesserungspotenzial gegenüber den derzeitigen Immuntherapieansätzen gibt und in der wir Daten generieren können, die unsere anderen Studien im Melanom, im Merkelzellkarzinom und in mikrosatellitenstabilen Gastrointestinal-Karzinomen ergänzen."

- Ende der Pressemitteilung -

Über 4SC

Das biopharmazeutische Unternehmen 4SC AG entwickelt niedermolekulare Medikamente, die Krebskrankheiten mit hohem medizinischem Bedarf bekämpfen. Die 4SC-Pipeline ist durch ein umfangreiches Patentportfolio geschützt und umfasst zwei Medikamentenkandidaten in klinischer Entwicklung: Resminostat und Domatinostat.

4SC geht für künftiges Wachstum und Wertsteigerung Partnerschaften mit Pharma- und Biotechnologie-Unternehmen ein und wird zugelassene Medikamente in ausgewählten Regionen schließlich gegebenenfalls auch selbst vermarkten.

4SC hat ihren Hauptsitz in Planegg-Martinsried bei München, Deutschland. Das Unternehmen beschäftigt 48 Mitarbeiter (Stand: 31. März 2021) und ist im Prime Standard der Frankfurter Wertpapierbörse notiert (FSE Prime Standard: VSC; ISIN: DE000A14KL72).

Über Domatinostat

Domatinostat ist ein oral verabreichter, niedermolekularer, Klasse-I-spezifischer HDAC-Inhibitor. Domatinostat verstärkt die körpereigene Immunantwort gegen Krebs. Das Tumor- und das den Tumor umgebende Gewebe wird durch Domatinostat verändert, so dass der Tumor für das Immunsystem besser erkennbar und empfänglich für gleichzeitige Checkpoint-Inhibition wird. Immunzellen können damit leichter in den Tumor einwandern und diesen bekämpfen (Bretz et al., 2019).

Domatinostat wurde in einer Phase-I-Studie mit 24 intensiv vorbehandelten Patienten mit verschiedenen weit fortgeschrittenen Blutkrebsarten untersucht und hat sich als gut verträglich erwiesen (Tresckow et al., 2019). Mit einer vollständigen Remission und einem teilweisen Ansprechen konnten vielversprechende Anzeichen auf Wirksamkeit der Monotherapie beobachtet werden.

Neben dem Potenzial von Domatinostat als Monotherapie fokussiert die 4SC ihre Entwicklungsaktivitäten für Domatinostat auf die Evaluierung von Domatinostat als Partner in Kombinationstherapien, insbesondere im Bereich der Immunonkologie. Dazu hat 4SC eine Phase-Ib/II-Studie mit Domatinostat in Kombination mit dem anti-PD-1 Antikörper Pembrolizumab (einem sogenannten Checkpoint-Inhibitor) bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom gestartet – initiale Daten des ersten Teils der Studie wurden auf dem ESMO Kongress 2019 (Hassel et al., abstract #5545) und auf dem ASCO 2021 (Hassel et al., abstract #9545) präsentiert. 

Eine zweite Phase-II-Studie mit Domatinostat in Kombination mit dem anti-PD-L1 Antikörper Avelumab (ebenfalls einem Checkpoint-Inhibitor) wird derzeit von Prof. David Cunningham am The Royal Marsden NHS Foundation Trust (London, Vereinigtes Königreich) bei Patienten mit fortgeschrittenem, Mikrosatelliten-stabilem Magen-Darm-Krebs durchgeführt. 

Darüber hinaus wird in Zusammenarbeit mit dem Netherlands Cancer Institute in Amsterdam die DONIMI-Studie, eine multizentrische, Prüfarzt-initiierte Phase-Ib-Studie, durchgeführt, in der die Kombination von Domatinostat, Nivolumab und Ipilimumab an Hochrisikopatienten mit Melanom im Stadium III in einem neoadjuvanten Ansatz getestet wird.

Um dieses Entwicklungsprogramm voranzutreiben, hat die 4SC mit der Merck KGaA eine Liefervereinbarung für Avelumab (Anti-PD-L1-Antikörper) zur Durchführung von zwei klinischen Phase-II-Studien mit Domatinostat in Kombination mit Avelumab bei Patienten mit Merkelzell-Karzinom (MCC) im fortgeschrittenen Stadium, deren Erkrankung nach vorangegangener Anti-PD-(L)1-Monotherapie weiter fortschreitet (MERKLIN 2), sowie bei metastasierten nicht-vorbehandelten Patienten (MERKLIN 1), unterzeichnet.

Zukunftsbezogene Aussagen

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