Corona: Telomer-Defekt bei Alten erhöht Risiko
DNA-Schadensantwort hat laut Untersuchung italienischer Wissenschaftler weitreichende Folgen
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Ältere: Anfälligkeit für COVID-19 erforscht (Foto: pixabay.com, pasja1000) |
Mailand (pte024/03.12.2021/11:30)
SARS-CoV-2 führt zu der pandemischen Erkrankung COVID-19, die bei älteren Menschen schädlicher ist, die schwerere Symptome aufweisen und über ein höheres Risiko eines Krankenhausaufenthalts und Todes verfügen. Eine Gruppe italienischer und amerikanischer Forscher berichtet jetzt, dass die Expression des Zellrezeptors für das Virus, ACE2, der für die Vermittlung des Zelleintritts entscheidend ist, sich in den Lungen von alternden Mäusen und Menschen zunimmt. Das Team konnte auch nachweisen, dass die ACE2 Expression bei einer Verkürzung oder Fehlfunktion der Telomere – verbreitete Charakteristika des Alterns – bei kultivierten menschlichen Zellen und Mäusen ansteigt. Dieser Anstieg hängt von einer DNA-Schadens-Antwort ab, die von defekten Telomeren hervorgerufen wird. Die in „EMBO Reports" veröffentlichten Forschungsergebnisse liefern auf molekularer Ebene eine mögliche Erklärung dafür, warum ältere Menschen bei SARS-CoV-2 über eine gesteigerte Empfindlichkeit verfügen.
Die Gründe für eine höhere Wahrscheinlichkeit von schweren Symptomen und Tod bei älteren Menschen als Reaktion auf eine Infektion mit SARS-CoV-2 bleiben jedoch unklar. Die ACE2 Expression wurde zum Beispiel beim nasalen Epithel, der ersten Anlaufstelle von SARS-CoV-2, mit dem Alter eines Patienten in einen positiven Zusammenhang gebracht. Die bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen geringere ACE2 Expression könnte erklären, warum COVID-19 bei Kindern seltener auftritt. Die Expression und Verteilung des ACE2 Rezeptors dürfte für das Fortschreiten und die Prognose von Bedeutung sein.
Die Forschungsergebnisse zeigen jetzt, dass die ACE2 Proteinexpression bei den Lungen von alternden Menschen und Mäusen erhöht ist. Dazu gehören auch die Alveolarepithel-Typ-II-Zellen (ATII). In den Lungen findet sich ACE2 meist auf der Oberfläche der ATII Zellen. Daher sind diese Zellen wahrscheinlich das erste Ziel einer SARS-CoV-2 Infektion in den Lungen. SARS-CoV-2 verbreitet sich hauptsächlich über Sekrettröpfchen und die Lunge ist das erste Zielorgan des Virus. Tatsächlich ist eine Lungenetzündung bei Patienten mit COVID-19 die häufigste Komplikation. Das Auftreten liegt bei 91 Prozent.
[b]ACE2 wird hochreguliert[/b]
Um die molekularen Mechanismen zu erforschen, die der Hochregulation von ACE2 während des Alterns zugrunde liegen, setzten die Forscher In-vitro- und In-vivo-Modelle ein, die einige entscheidende Aspekte des Alters zusammenfassen. Alterung steht bei verschiedenen Arten und auch dem Menschen mit der Verkürzung der Telomere und der Schädigung einer Reihe von Geweben in Zusammenhang. Bei Telomeren handelt es sich um die Bereiche an den Enden von linearen Chromosomen, die entscheidend für den Schutz der Chromosomen-Enden vor der Verkürzung während wiederholter Zellreplikationszyklen sind, die zu einem Verlust entscheidender genetischer Informationen führen würden. Erreichen Telomere eine kritische Länge, werden sie als DNA-Brüche wahrgenommen und die Signalwege der DNA-Damage Response aktiviert.
[b]ACE2 auch im Herzen und den Nieren[/b]
Das Team um Fabrizio d’Adda di Fagagna, der am IFOM https://www.ifom.eu/en und dem CNR-IGM https://www.igm.cnr.it forscht, unterdrückte entweder den Signalweg der DNA-Damage Response oder mittels telomerischen Antisense-Oglionukleotiden die telomerische DNA-Damage Response. Beide Ansätze verhinderten das Hochregulieren des ACE Gens und Proteins nach einer Schädigung der Telomere bei kultivierten Zellen und Mäusen. Die Forscher nutzten auch das Modell einer Zellkultur bei der die DNA-Damage Response an den Telomeren beim Fehlen einer Verkürzung aktiviert wird. Auch hier waren die Ergebnisse gleich. Diese Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass die Aktivierung der DNA-Damage Response für das Hochregulieren von ACE2 verantwortlich ist und nicht die Verkürzung der Telomere an sich. ACE2 spielt auch bei der Regulierung des Blutdrucks und dem Gleichgewicht von Flüssigkeiten und Salzen eine Rolle und wird auch in anderem menschlichem Gewebe wie dem Herzen und den Nieren exprimiert. Die Forschungsergebnisse könnten daher eine über COVID-19 hinausgehende Bedeutung haben.
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